เรื่องราวของเหล่าอเวนเจอร์ยังคงต้องปกป้องโลกจากภัยอันตรายครั้งใหญ่ที่เกินกว่าที่ซุปเปอร์ฮีโร่คนเดียวจะรับมือได้ อันตรายครั้งใหม่นั้นมาจากเงามืดของจักรวาล "ธานอส" จอมเผด็จการแห่งจักรวาล เป้าหมายของเขาคือการรวบรวมอัญมณี อินฟินิตี้สโตนส์ทั้งหก เพื่อครอบครองพลังที่เกินจะจินตนาการถึง และใช้พวกมันในการเปลี่ยนแปลงความจริงทั้งมวลของจักรวาล ทุกสิ่งทุกอย่างที่อเวนเจอร์ต่อสู้มาก็เพื่อสิ่งนี้ ชะตากรรมของโลกและจักรวาลไม่เคยสั่นคลอนเท่านี้มาก่อน

สำหรับแฟนหนังมาร์เวล ที่ไม่เคยอ่านการ์ตูน จะรู้จักธานอสครั้งแรกในฉากหลังเอนด์เครดิตของ The Avengers (2012) ก่อนจะมาปรากฏอีกครั้งใน Guardians of the Galaxy (2014) แต่วีรกรรมก่อนหน้านั้นยังไม่ได้ถูกเล่า รู้กันคร่าวๆ เพียงว่า ธานอส เป็นผู้นำกองทัพใหญ่ในจักรวาล เขาเป็นทั้งนักฆ่าและเป็นนักรบชั้นเยี่ยม เขามีชัยเหนือดินแดนหลากหลาย ทั้งครอบครองและทำลายดวงดาวมากมาย แต่กระนั้นสิ่งที่ธานอสต้องการมากที่สุดก็คืออัญมณีศักดิ์สิทธิ์ทั้ง 6 (Infinity Stones) ถ้าเขาได้ครอบครองครบถ้วนจะไม่มีใครเทียบรัศมีธานอสได้อีกต่อไป เขาจะมีอำนาจทั่วทั้งจักรวาลหาใครเทียบ ก่อนจะมาถึง Avengers: Infinity War เราได้เห็นความพยายามของธานอสในการรวบรวมอัญมณีศักดิ์สิทธิ์ทั้ง 6 มาแล้ว

อินฟินิตี้ สโตนส์ (Infinity Stones) ในเวอร์ชั่นการ์ตูนเรียกว่า อินฟินิตี้ เจมส์ คืออัญมณีที่มีพลังลึกลับในตัวมีทั้งหมด 6 ดวง อยู่ในสถานที่ลึกลับแตกต่างกัน แต่ละดวงก็จะมอบพลังอำนาจที่แตกต่างกันแก่ผู้ที่ได้ครอบครองมัน และที่หมายปองมันมากที่สุดก็คือ ธานอส เมื่อเขาได้มันมาก็จะผนึกมันลงไปบน ถุงมือโลหะ ที่เรียกว่า "Infinity Gauntlet" มหาสงครามครั้งนี้เกิดขึ้นเมื่อธานอส ออกโรงเองมาตามล่าอัญมณีที่หลายๆ ดวงก็มาอยู่บนโลกเรานี่แหละ เหล่าซูเปอร์ฮีโร่จึงต้องพยายามป้องกันอย่างสุดชีวิต ศึกครั้งนี้ไม่ได้เพียงแค่ปกป้องชาวโลกเท่านั้น แต่มันหมายถึงครึ่งหนึ่งของชีวิตทั้งจักรวาลที่จะต้องสูญสิ้น ถ้าอัญมณีตกอยู่ในมือของธานอสและเมื่อใดที่ธานอสครอบครองอัญมณีศักดิ์สิทธิ์ครบทั้ง 6 ดวง เขาจะมีอำนาจปกครองได้ทั้งจักรวาล ที่มาของอินฟินิตี้ สโตนส์ทั้ง 6 นี้ถูกอธิบายไว้ในหนัง Guardians of the Galaxy ว่าเกิดขึ้นมาจากปรากฏการณ์บิ๊ก แบง ซึ่งถือกำเนิดมาพร้อมๆ กับจักรวาลของเรา